苦參系藥用豆科槐屬植物苦參的干燥根，性寒味苦，入心、脾、腎三經(jīng)，始載于我國(guó)最早的藥學(xué)文獻(xiàn)《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品，謂其“主心腹積氣，徵瘕積聚”，能“安五臟，定志益精”?！侗静萁?jīng)百種錄》稱“此以味治也，苦入心，寒除火，故苦參專治心經(jīng)之火”。隨著分離提取技術(shù)的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)在苦參、苦豆子、廣豆根中存在同一類以苦參堿為代表的生物堿，近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)此研究活躍，探索了其多方面的藥理活性和臨床功能，尤其在心血管系統(tǒng)方面引起了人們廣泛的重視和興趣。筆者就近年來苦參堿類生物堿的成分分析、心血管藥理的研究與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀作一綜述。
1　來源及成分
　　苦參堿類生物堿以苦參堿(matrine, Mat)為代表，來源于豆科植物苦參Sophora flavescens Ait、苦豆子S.alopecuroides L.及廣豆根S.subprostrata Chun et T.Chen 中。主要包括苦參堿、氧化苦參堿(oxymatrine)、脫氫苦參堿(sophocarpine)、羥基苦參堿(sophorand)、槐定堿(sophoridine)、白金雀花堿(supanine)等，結(jié)構(gòu)特征是均具有四環(huán)的喹嗪啶，如圖1。

2　心血管藥理研究
2.1　抗心律失常：大量實(shí)驗(yàn)研究表明，苦參堿類生物堿在抗心律失常方面具有肯定而顯著的作用。給小鼠腹腔注射，大鼠、兔靜注苦參總堿、苦參堿均能對(duì)抗多種實(shí)驗(yàn)性心律失常，對(duì)烏頭堿所致心律失常作用尤佳，抗心律失常作用較阿托品快而持久，認(rèn)為其作用機(jī)制是一種非特異性“奎尼丁樣”作用，即通過影響心肌細(xì)胞膜鉀、鈉離子傳遞系統(tǒng)，降低心肌應(yīng)激性，延長(zhǎng)不應(yīng)期，從而抑制異位節(jié)律點(diǎn)^［1］。實(shí)驗(yàn)表明大鼠靜注Mat能顯著拮抗烏頭堿、氯化鋇、結(jié)扎冠脈前降支誘發(fā)的心律失常，且其抗心律失常作用隨劑量的增加而加強(qiáng)，靜注Mat 18.75 mg/kg，心率明顯減慢，P-R和Q-T間期明顯延長(zhǎng)，Mat 200 μmol/L能顯著減慢離體大鼠右心房自發(fā)頻率，拮抗異丙腎上腺素誘發(fā)的心率加快，認(rèn)為Mat有抗β腎上腺受體作用，但與吲哚洛爾(pindolol)不同，可能是機(jī)能性對(duì)抗作用，認(rèn)為負(fù)性自律性、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性頻率的作用可能是Mat抗心律失常作用的藥理基礎(chǔ)^［2］。
　　通過于犬左前降支結(jié)扎前后分別給苦參堿預(yù)防室顫實(shí)驗(yàn)，表明苦參堿能顯著提高心室舒張期興奮閾值(DET)，降低心肌自律性，消除早期和延遲后除極所致的心律失常，延長(zhǎng)心室有效不應(yīng)期(ERP)，使沖動(dòng)落入不應(yīng)期或使心肌各部分ERP趨于一致而終止折返激動(dòng)。缺血前預(yù)先給苦參堿，能同時(shí)延長(zhǎng)缺血區(qū)和正常區(qū)心肌ERP，減少心肌ERP的不均一性，減少室顫發(fā)生，而在結(jié)扎后給藥，因藥物在缺血區(qū)分布少，對(duì)缺血區(qū)作用不明顯，而明顯延長(zhǎng)了正常區(qū)ERP，加劇了ERP的不均一性。提出苦參堿提高DET，延長(zhǎng)ERP是其抗心律失常作用機(jī)制，且應(yīng)于缺血前給藥^［3］。實(shí)驗(yàn)認(rèn)為苦參堿可抑制烏頭堿誘發(fā)大鼠左心房自律性作用，延長(zhǎng)烏頭堿誘發(fā)自動(dòng)節(jié)律的潛伏期和減慢其初始頻率，有效對(duì)抗烏頭堿的心臟毒性，認(rèn)為苦參堿可能有直接抑制心肌細(xì)胞膜鈉內(nèi)流的作用^［4］。
　　槐果堿(sophocarpine)是苦參堿類生物堿，主要能對(duì)抗室性心律失常，作用與β受體無(wú)關(guān)，可能是通過對(duì)心臟的直接作用及通過神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟的間接作用，可使豚鼠心室乳頭肌動(dòng)作電位時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)心肌細(xì)胞膜電位的作用類似于Ⅲ類抗心律失常藥物^［5］。槐果堿使離體豚鼠右心室乳頭肌、犬正常心臟和急性缺血心臟以及貓心肌梗死模型的APD和ERP明顯延長(zhǎng)，使ERP/APD>1，打斷折返通路，消除心律失常，與Ⅲ類抗心律失常相似^［6］。
　　綜上所述，苦參堿的抗心律失常作用可能是多途徑的，既有可能是對(duì)心臟的直接抑制作用，也能延長(zhǎng)ERP，提高DET，是否有β阻劑樣作用尚有爭(zhēng)議，對(duì)鈣鉀通道電流作用尚無(wú)報(bào)道，值得進(jìn)一步利用單通道等電生理技術(shù)，研究苦參堿的確切作用機(jī)制。
2.2　對(duì)心肌收縮力的影響：早期的研究認(rèn)為苦參總堿對(duì)兔、大鼠、蟾蜍等心臟有明顯的抑制作用，表現(xiàn)為心肌收縮力減弱，心輸出量減少，且不受預(yù)先注射異丙腎上腺素的影響^［7］。近來研究認(rèn)為苦參堿、氧化苦參堿對(duì)心臟收縮力的影響與前相反，表現(xiàn)為正性肌力作用。據(jù)報(bào)道，呈正性肌力作用的苦參堿型：om、sr、sc、sa、m，金雀花堿型：cy在分子結(jié)構(gòu)中都有共同的部分O=C-N-C-C-C-N，否則呈負(fù)性肌力作用，認(rèn)為這部分結(jié)構(gòu)可能是苦參堿類生物堿的正性肌力作用基團(tuán)^［17］。實(shí)驗(yàn)報(bào)道氧化苦參堿對(duì)離體家兔心房和豚鼠乳頭肌標(biāo)本有正性肌力作用，能使離體蛙心和蟾蜍心臟和離體兔心房的收縮力加強(qiáng)，振幅增加，并呈劑量依賴關(guān)系^［1］。通過Mat對(duì)哇巴因的正性肌力作用有增強(qiáng)效應(yīng)，認(rèn)為其正性肌力作用與Na^+．K⁺-ATP酶無(wú)關(guān)^［4］。用電激動(dòng)左心房實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證明Mat對(duì)心肌的正性肌力作用，且可被Ca通道阻滯劑維拉帕米(verapamil，1 μmol/L)顯著抑制，推測(cè)Mat的正性肌力作用可能與激活鈣通道有關(guān)^［8］。進(jìn)一步研究表明硝苯地平競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Mat的作用，其拮抗指數(shù)為9.29，與典型的鈣通道激動(dòng)劑BAYK8644 相似，提示Mat在一定劑量范圍內(nèi)，是一鈣通道激動(dòng)劑，Mat的效應(yīng)隨浴槽內(nèi)Ca²⁺濃度遞增而加強(qiáng)，說明其作用與激活鈣通道和細(xì)胞外Ca²⁺有聯(lián)系，且能增強(qiáng)KCl的去極化作用，但其原因是Mat在KCl去極化基礎(chǔ)上進(jìn)一步開放鈣通道，還是直接抑制鉀通道，尚有待研究^［9］。
2.3　抗缺氧、擴(kuò)血管、降血脂作用：苦參總堿能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流量，擴(kuò)張離體兔的腎及耳血管，但對(duì)后肢血管無(wú)明顯影響，有一過性的降壓作用，能延長(zhǎng)小鼠在常壓下的耐缺氧時(shí)間^［1］。通過麻醉犬結(jié)扎左冠前降支引起急性心肌梗死實(shí)驗(yàn)，觀察到槐定堿既能減輕缺血心肌的壞死程度，又可改善缺血心肌能量代謝，顯著縮小心肌梗死范圍。電鏡觀察槐定堿能保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體，和對(duì)照組相比，基本無(wú)線粒體腫脹、空泡變性等改變。槐定堿能抑制冠脈結(jié)扎后血乳酸、丙酮酸、CPK的增高，使血漿PGI₂升高，TXA₂降低，增加PGI₂/TXA₂之比值^［10］。血脂增加，血粘度增高是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子，用苦參堿50 mg/kg能顯著降低大鼠實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的血清甘油三酯，升高HDL水平，降低血粘度，使血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)有所改善^［11］。
2.4　抗柯薩奇病毒、調(diào)節(jié)免疫：苦參堿用于病毒性心肌炎的治療已有一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。苦參粗提物在HeLa細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)性小鼠心肌炎模型上，均顯示出低毒和明顯的抗柯薩奇病毒(CVB)的作用，當(dāng)苦參堿濃度在5～312 μg/mL時(shí)，能抑制CVB對(duì)HeLa細(xì)胞致病變作用^{［12，13］}。進(jìn)一步研究其作用機(jī)制認(rèn)為苦參堿能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗病毒作用，可能不影響CVB₃的吸附、穿入等環(huán)節(jié)，而是影響病毒侵入細(xì)胞后某個(gè)環(huán)節(jié)，主要是影響病毒蛋白質(zhì)的合成，抑制CVB₃的增殖，并呈一定的劑量依賴性^［14］。在Balb/c小鼠體內(nèi)，苦參能抑制CVB₃引起的病毒血癥，抑制病毒在心肌中的增殖，延長(zhǎng)小鼠感染CVB₃后的存活時(shí)間等，機(jī)制可能與苦參堿直接刺激細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，抑制病毒蛋白質(zhì)合成有關(guān)^［15］。
3　臨床應(yīng)用
　　苦參制劑廣泛應(yīng)用于心血管臨床各種疾病，如心律失常、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病等。臨床報(bào)道以苦參為主的湯劑、片劑治療心律失常的為多，如北京醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院等單位曾用苦參治療快速性心律失常167 例，方法為每次服苦參片劑(每片含生藥2.0 g)3～10 片，結(jié)果對(duì)各類期前收縮、陣發(fā)性室上速、房顫、竇速等心律失常都有效，以對(duì)期前收縮的療效較好，有效率為62%。但其余病種臨床報(bào)道少見，苦參單體臨床應(yīng)用報(bào)道亦未見，遠(yuǎn)未有效利用Mat的藥理作用。這主要是由于目前苦參制劑品種較單一，單體制劑僅有苦參堿注射液、苦參素注射液，其余均為粗制劑或片劑，成分為苦參總堿，單體成分不清，藥物含量不定，品種質(zhì)量參差不齊，影響了其在心血管疾病臨床中的應(yīng)用。
4　展望
　　苦參堿的抗心律失常作用基本肯定，隨著電生理技術(shù)的進(jìn)步，利用細(xì)胞膜片鉗夾技術(shù)研究苦參堿對(duì)離子通道電流的作用，可進(jìn)一步明確其抗心律失常的作用機(jī)制；同時(shí)苦參堿作為一種潛在的強(qiáng)心藥，具有一定的吸引力，因它同時(shí)具有增強(qiáng)心肌收縮力、減慢心率和抗心律失常作用。
　　面對(duì)冠心病動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓血管重構(gòu)及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)術(shù)后再狹窄等問題，心血管醫(yī)生正積極尋找抗動(dòng)脈粥樣硬化，抑制、影響血管平滑肌增殖的藥物。張俊平等初步提出苦參堿為一蛋白激酶C(PKC)抑制劑^［16］，而PKC是涉及細(xì)胞磷脂酰肌醇代謝應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)，參與多種細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)傳導(dǎo)，影響細(xì)胞增殖及其他功能，從這一方面擴(kuò)展，苦參堿的研究應(yīng)用前景非常廣闊，但臨床尚需解決提純等制劑問題。■

李燕，女，28歲，1994年畢業(yè)于南京中醫(yī)藥大學(xué)，于江蘇省中醫(yī)院心內(nèi)科工作3年，1997年考入上海中醫(yī)藥大學(xué)，攻讀中醫(yī)心血管臨床專業(yè)碩士，現(xiàn)參加上海市教委課題“苦參堿對(duì)血管平滑肌細(xì)胞增殖及內(nèi)皮素基因表達(dá)的影響“的研究。