苦參系藥用豆科槐屬植物苦參的干燥根，性寒味苦，入心、脾、腎三經(jīng)，始載于我國最早的藥學文獻《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為中品，謂其“主心腹積氣，徵瘕積聚”，能“安五臟，定志益精”?！侗静萁?jīng)百種錄》稱“此以味治也，苦入心，寒除火，故苦參專治心經(jīng)之火”。隨著分離提取技術(shù)的進步，發(fā)現(xiàn)在苦參、苦豆子、廣豆根中存在同一類以苦參堿為代表的生物堿，近年來國內(nèi)外對此研究活躍，探索了其多方面的藥理活性和臨床功能，尤其在心血管系統(tǒng)方面引起了人們廣泛的重視和興趣。筆者就近年來苦參堿類生物堿的成分分析、心血管藥理的研究與臨床應用現(xiàn)狀作一綜述。
1　來源及成分
　　苦參堿類生物堿以苦參堿(matrine, Mat)為代表，來源于豆科植物苦參Sophora flavescens Ait、苦豆子S.alopecuroides L.及廣豆根S.subprostrata Chun et T.Chen 中。主要包括苦參堿、氧化苦參堿(oxymatrine)、脫氫苦參堿(sophocarpine)、羥基苦參堿(sophorand)、槐定堿(sophoridine)、白金雀花堿(supanine)等，結(jié)構(gòu)特征是均具有四環(huán)的喹嗪啶，如圖1。

2　心血管藥理研究
2.1　抗心律失常：大量實驗研究表明，苦參堿類生物堿在抗心律失常方面具有肯定而顯著的作用。給小鼠腹腔注射，大鼠、兔靜注苦參總堿、苦參堿均能對抗多種實驗性心律失常，對烏頭堿所致心律失常作用尤佳，抗心律失常作用較阿托品快而持久，認為其作用機制是一種非特異性“奎尼丁樣”作用，即通過影響心肌細胞膜鉀、鈉離子傳遞系統(tǒng)，降低心肌應激性，延長不應期，從而抑制異位節(jié)律點^［1］。實驗表明大鼠靜注Mat能顯著拮抗烏頭堿、氯化鋇、結(jié)扎冠脈前降支誘發(fā)的心律失常，且其抗心律失常作用隨劑量的增加而加強，靜注Mat 18.75 mg/kg，心率明顯減慢，P-R和Q-T間期明顯延長，Mat 200 μmol/L能顯著減慢離體大鼠右心房自發(fā)頻率，拮抗異丙腎上腺素誘發(fā)的心率加快，認為Mat有抗β腎上腺受體作用，但與吲哚洛爾(pindolol)不同，可能是機能性對抗作用，認為負性自律性、負性傳導、負性頻率的作用可能是Mat抗心律失常作用的藥理基礎(chǔ)^［2］。
　　通過于犬左前降支結(jié)扎前后分別給苦參堿預防室顫實驗，表明苦參堿能顯著提高心室舒張期興奮閾值(DET)，降低心肌自律性，消除早期和延遲后除極所致的心律失常，延長心室有效不應期(ERP)，使沖動落入不應期或使心肌各部分ERP趨于一致而終止折返激動。缺血前預先給苦參堿，能同時延長缺血區(qū)和正常區(qū)心肌ERP，減少心肌ERP的不均一性，減少室顫發(fā)生，而在結(jié)扎后給藥，因藥物在缺血區(qū)分布少，對缺血區(qū)作用不明顯，而明顯延長了正常區(qū)ERP，加劇了ERP的不均一性。提出苦參堿提高DET，延長ERP是其抗心律失常作用機制，且應于缺血前給藥^［3］。實驗認為苦參堿可抑制烏頭堿誘發(fā)大鼠左心房自律性作用，延長烏頭堿誘發(fā)自動節(jié)律的潛伏期和減慢其初始頻率，有效對抗烏頭堿的心臟毒性，認為苦參堿可能有直接抑制心肌細胞膜鈉內(nèi)流的作用^［4］。
　　槐果堿(sophocarpine)是苦參堿類生物堿，主要能對抗室性心律失常，作用與β受體無關(guān)，可能是通過對心臟的直接作用及通過神經(jīng)系統(tǒng)對心臟的間接作用，可使豚鼠心室乳頭肌動作電位時間延長，對心肌細胞膜電位的作用類似于Ⅲ類抗心律失常藥物^［5］。槐果堿使離體豚鼠右心室乳頭肌、犬正常心臟和急性缺血心臟以及貓心肌梗死模型的APD和ERP明顯延長，使ERP/APD>1，打斷折返通路，消除心律失常，與Ⅲ類抗心律失常相似^［6］。
　　綜上所述，苦參堿的抗心律失常作用可能是多途徑的，既有可能是對心臟的直接抑制作用，也能延長ERP，提高DET，是否有β阻劑樣作用尚有爭議，對鈣鉀通道電流作用尚無報道，值得進一步利用單通道等電生理技術(shù)，研究苦參堿的確切作用機制。
2.2　對心肌收縮力的影響：早期的研究認為苦參總堿對兔、大鼠、蟾蜍等心臟有明顯的抑制作用，表現(xiàn)為心肌收縮力減弱，心輸出量減少，且不受預先注射異丙腎上腺素的影響^［7］。近來研究認為苦參堿、氧化苦參堿對心臟收縮力的影響與前相反，表現(xiàn)為正性肌力作用。據(jù)報道，呈正性肌力作用的苦參堿型：om、sr、sc、sa、m，金雀花堿型：cy在分子結(jié)構(gòu)中都有共同的部分O=C-N-C-C-C-N，否則呈負性肌力作用，認為這部分結(jié)構(gòu)可能是苦參堿類生物堿的正性肌力作用基團^［17］。實驗報道氧化苦參堿對離體家兔心房和豚鼠乳頭肌標本有正性肌力作用，能使離體蛙心和蟾蜍心臟和離體兔心房的收縮力加強，振幅增加，并呈劑量依賴關(guān)系^［1］。通過Mat對哇巴因的正性肌力作用有增強效應，認為其正性肌力作用與Na^+．K⁺-ATP酶無關(guān)^［4］。用電激動左心房實驗進一步證明Mat對心肌的正性肌力作用，且可被Ca通道阻滯劑維拉帕米(verapamil，1 μmol/L)顯著抑制，推測Mat的正性肌力作用可能與激活鈣通道有關(guān)^［8］。進一步研究表明硝苯地平競爭性拮抗Mat的作用，其拮抗指數(shù)為9.29，與典型的鈣通道激動劑BAYK8644 相似，提示Mat在一定劑量范圍內(nèi)，是一鈣通道激動劑，Mat的效應隨浴槽內(nèi)Ca²⁺濃度遞增而加強，說明其作用與激活鈣通道和細胞外Ca²⁺有聯(lián)系，且能增強KCl的去極化作用，但其原因是Mat在KCl去極化基礎(chǔ)上進一步開放鈣通道，還是直接抑制鉀通道，尚有待研究^［9］。
2.3　抗缺氧、擴血管、降血脂作用：苦參總堿能擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，擴張離體兔的腎及耳血管，但對后肢血管無明顯影響，有一過性的降壓作用，能延長小鼠在常壓下的耐缺氧時間^［1］。通過麻醉犬結(jié)扎左冠前降支引起急性心肌梗死實驗，觀察到槐定堿既能減輕缺血心肌的壞死程度，又可改善缺血心肌能量代謝，顯著縮小心肌梗死范圍。電鏡觀察槐定堿能保護心肌細胞線粒體，和對照組相比，基本無線粒體腫脹、空泡變性等改變。槐定堿能抑制冠脈結(jié)扎后血乳酸、丙酮酸、CPK的增高，使血漿PGI₂升高，TXA₂降低，增加PGI₂/TXA₂之比值^［10］。血脂增加，血粘度增高是動脈粥樣硬化的危險因子，用苦參堿50 mg/kg能顯著降低大鼠實驗性高脂血癥的血清甘油三酯，升高HDL水平，降低血粘度，使血液流變學各項指標有所改善^［11］。
2.4　抗柯薩奇病毒、調(diào)節(jié)免疫：苦參堿用于病毒性心肌炎的治療已有一定的實驗依據(jù)。苦參粗提物在HeLa細胞和實驗性小鼠心肌炎模型上，均顯示出低毒和明顯的抗柯薩奇病毒(CVB)的作用，當苦參堿濃度在5～312 μg/mL時，能抑制CVB對HeLa細胞致病變作用^{［12，13］}。進一步研究其作用機制認為苦參堿能進入細胞內(nèi)發(fā)揮抗病毒作用，可能不影響CVB₃的吸附、穿入等環(huán)節(jié)，而是影響病毒侵入細胞后某個環(huán)節(jié)，主要是影響病毒蛋白質(zhì)的合成，抑制CVB₃的增殖，并呈一定的劑量依賴性^［14］。在Balb/c小鼠體內(nèi)，苦參能抑制CVB₃引起的病毒血癥，抑制病毒在心肌中的增殖，延長小鼠感染CVB₃后的存活時間等，機制可能與苦參堿直接刺激細胞產(chǎn)生干擾素，抑制病毒蛋白質(zhì)合成有關(guān)^［15］。
3　臨床應用
　　苦參制劑廣泛應用于心血管臨床各種疾病，如心律失常、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病等。臨床報道以苦參為主的湯劑、片劑治療心律失常的為多，如北京醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院等單位曾用苦參治療快速性心律失常167 例，方法為每次服苦參片劑(每片含生藥2.0 g)3～10 片，結(jié)果對各類期前收縮、陣發(fā)性室上速、房顫、竇速等心律失常都有效，以對期前收縮的療效較好，有效率為62%。但其余病種臨床報道少見，苦參單體臨床應用報道亦未見，遠未有效利用Mat的藥理作用。這主要是由于目前苦參制劑品種較單一，單體制劑僅有苦參堿注射液、苦參素注射液，其余均為粗制劑或片劑，成分為苦參總堿，單體成分不清，藥物含量不定，品種質(zhì)量參差不齊，影響了其在心血管疾病臨床中的應用。
4　展望
　　苦參堿的抗心律失常作用基本肯定，隨著電生理技術(shù)的進步，利用細胞膜片鉗夾技術(shù)研究苦參堿對離子通道電流的作用，可進一步明確其抗心律失常的作用機制；同時苦參堿作為一種潛在的強心藥，具有一定的吸引力，因它同時具有增強心肌收縮力、減慢心率和抗心律失常作用。
　　面對冠心病動脈粥樣硬化、高血壓血管重構(gòu)及經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)術(shù)后再狹窄等問題，心血管醫(yī)生正積極尋找抗動脈粥樣硬化，抑制、影響血管平滑肌增殖的藥物。張俊平等初步提出苦參堿為一蛋白激酶C(PKC)抑制劑^［16］，而PKC是涉及細胞磷脂酰肌醇代謝應答的中心環(huán)節(jié)，參與多種細胞內(nèi)外信號傳導，影響細胞增殖及其他功能，從這一方面擴展，苦參堿的研究應用前景非常廣闊，但臨床尚需解決提純等制劑問題。■

李燕，女，28歲，1994年畢業(yè)于南京中醫(yī)藥大學，于江蘇省中醫(yī)院心內(nèi)科工作3年，1997年考入上海中醫(yī)藥大學，攻讀中醫(yī)心血管臨床專業(yè)碩士，現(xiàn)參加上海市教委課題“苦參堿對血管平滑肌細胞增殖及內(nèi)皮素基因表達的影響“的研究。