【關(guān)鍵詞】  哮喘

　　摘  要  氣道重建被認(rèn)為是哮喘干預(yù)治療的潛在靶點(diǎn)，近年來其機(jī)制和治療研究逐漸增多，目前中醫(yī)藥在這方面也有所開展，地龍是臨床有確切療效的抗哮喘藥物，其廣泛的藥理作用與哮喘氣道重建的機(jī)制在多方面有相關(guān)性，本文對兩者相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

　　關(guān)鍵詞  地龍; 氣道重建; 支氣管哮喘

　　哮喘患者氣道形態(tài)學(xué)改變包括急性炎癥改變和結(jié)構(gòu)改變。后者被定義為氣道重建，主要是包括廣泛的上皮損害，膠原沉積，上皮下基底膜（SBM）增厚，上皮下纖維化、氣道平滑肌增生、肥厚［1］。氣道重建現(xiàn)在已被認(rèn)為也是哮喘的固有特征性表現(xiàn)之一，它可能導(dǎo)致了哮喘患者不可逆的氣流阻塞，從而引起氣道不同程度的功能損害。

　　氣道重建反應(yīng)被認(rèn)為是哮喘干預(yù)治療的潛在靶點(diǎn)，針對其機(jī)制和治療的研究也逐漸增多，目前中醫(yī)藥在這方面的研究也有所開展。地龍是有效的抗哮喘中藥，近年對其藥理作用進(jìn)行了廣泛研究，證明是一種藥理活性很強(qiáng)的藥物。聯(lián)系地龍藥理與氣道重建機(jī)制的研究，顯示地龍可能會對氣道重建起到防治的作用，以下就兩者之間有關(guān)的研究進(jìn)行綜述，或許對于地龍的臨床應(yīng)用提供新思路。

　　1  地龍的纖溶作用與“上皮下纖維化”

　　哮喘氣道重建主要表現(xiàn)之一為基底膜層纖維細(xì)胞增生并分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，基底膜層的此種改變與各種組織的纖維化變化類似，因此有人稱之為“上皮下纖維化”。上皮下纖維化是一個動態(tài)的過程，與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM )的產(chǎn)生、沉積和水解有關(guān)，導(dǎo)致不可逆性結(jié)構(gòu)重建。最近發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和其抑制物間的失衡，可能引起組織損害和哮喘時所見的某些重建特征。MMPs選擇性降解ECM成分。MMP－9同時也誘導(dǎo)嗜酸細(xì)胞和中性粒細(xì)胞跨越基底膜遷移。研究發(fā)現(xiàn)，纖溶酶與MMP有相關(guān)作用，也參與氣道重建的調(diào)節(jié)機(jī)制。纖溶酶至少通過三種不同的機(jī)制使ECM蛋白水解退化增強(qiáng)。首先，在MMP依賴型膠原降解前，纖溶酶從ECM中消除糖蛋白［2］。其次，纖溶酶直接激活MMPs降低ECM成分 ［3］。第三，纖溶酶通過抑制MMP抑制物降解ECM。纖溶酶在來源，活化和抑制物水平高效控制MMP活性。因?yàn)槟苁估w溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶原激活物（PA）系統(tǒng)在控制組織重建有關(guān)的內(nèi)源性纖維化和調(diào)節(jié)ECM蛋白質(zhì)水解中起重要作用［4］。高濃度的纖溶酶原幾乎存在于所有組織中，所以少量的PA產(chǎn)生即可引起局部高濃度的纖溶酶 ［5］ 。

　　在地龍藥理研究過程中，發(fā)現(xiàn)地龍具有強(qiáng)力的纖溶作用。1938年Mihara首次發(fā)現(xiàn)蚯蚓水提物有直接溶解纖維蛋白及纖溶酶原激活物作用，能使外周血優(yōu)球蛋白的纖溶活性明顯增加，優(yōu)球蛋白溶解時間明顯縮短，認(rèn)為該提取物可發(fā)展為一種新型溶栓劑，并命名為蚓激酶［6］。

　　從蚯蚓中純化出的一種纖溶酶原激活劑ePA確能將纖溶酶原切割為纖溶酶［7］。用生化方法提取蚯蚓組織中的有效成分進(jìn)行纖溶和抗凝試驗(yàn)也證實(shí)蚯蚓中含有豐富的纖維自溶解酶，能直接溶解纖維蛋白，還能激活纖溶酶原生成纖溶酶，發(fā)揮間接纖溶作用［8］。

　　綜上表明，地龍強(qiáng)力的纖溶作用，來源于其直接溶解纖維蛋白的纖溶酶樣作用和纖溶酶激活作用。在氣道重建系列研究中所顯示纖溶酶和纖溶酶原激活劑的有效降解氣道重建纖維化作用，提示地龍極可能發(fā)揮相似作用，而對氣道重建上皮下纖維化有潛在抑制或逆轉(zhuǎn)作用。

　　2  地龍的抗組胺和抗凝血酶作用與氣道平滑肌細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞   

　　氣道平滑肌增生肥厚是氣道壁增厚的主要成分，是氣道重建的特征表現(xiàn)，并且氣道平滑肌能通過收縮、松弛、遷移、表達(dá)粘附分子，釋放細(xì)胞因子，產(chǎn)生基質(zhì)蛋白和蛋白酶從而參與過敏性和炎癥性反應(yīng)；這些功能使其成為持續(xù)性哮喘氣道壁重建的關(guān)鍵成分。調(diào)節(jié)平滑肌增殖機(jī)制之一是通過生成基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2，研究也揭示ECM成分是重要的抗平滑肌凋亡因素，并以在SMC培養(yǎng)基上ECM受體表達(dá)為特征。在氣道重建過程中，氣道肌成纖維細(xì)胞是ECM的來源和平滑肌細(xì)胞的前體。體外實(shí)驗(yàn)對其研究較多，用采自人體氣道組織的肌成纖維細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)許多物質(zhì)能促進(jìn)其有絲分裂反應(yīng)，凝血酶、組胺都顯示能增加肌成纖維細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞數(shù)量。因而被認(rèn)為與氣道重建的發(fā)病機(jī)理有關(guān)［9］。并且，平滑肌周圍環(huán)境中濃縮血漿聚集可能促進(jìn)平滑肌有絲分裂和增生［10］。

　　地龍相關(guān)藥理研究顯示（a）抗組胺作用：地龍中含有的次黃嘌呤能抗組胺引起的支氣管收縮，并部分對抗大鼠的被動皮膚過敏反應(yīng)。認(rèn)為地龍可與組胺競爭組胺受體HR,對抗組胺使支氣管痙攣和增加毛細(xì)血管通透性的作用［11］。（b）抗凝血酶作用：離體試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，地龍水提液可抑制凝血酶催化的纖維蛋白形成反應(yīng)［12］，從地龍中獲得抗凝血酶活性。該活性不能被凝血酶Ⅲ抗體和魚精蛋白中和［13］。體外凝血試驗(yàn)表明，地龍?zhí)崛∫嚎擅黠@延長血漿復(fù)鈣時間，并使家兔血漿活性部分凝血酶時間、凝血酶原時間、凝血酶時間及白陶土部分凝血激酶時間均顯著延長［14，15］。組胺和凝血酶是成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有效的促有絲分裂劑，地龍有可能通過抑制這些途徑對平滑肌增殖進(jìn)行抑制。此外，地龍對ECM的直接溶解作用，減少平滑肌細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞間的相互作用，可能間接發(fā)揮抑制重建作用。

　　3  地龍的抗炎作用和嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)

　　哮喘是一種有多種炎性細(xì)胞參與的慢性呼吸道炎癥,在哮喘遲發(fā)相起關(guān)鍵作用的是EOS。EOS激活后釋放多種毒性蛋白（ECP、MBP、END）可以直接損傷上皮，引起損傷后的修復(fù)活動。并且發(fā)現(xiàn)了EOS能產(chǎn)生基質(zhì)蛋白、膠原和生長因子，它們調(diào)節(jié)纖維母細(xì)胞和其他基質(zhì)組織增殖和產(chǎn)生基質(zhì)。此外，嗜酸細(xì)胞分泌的重要介質(zhì)白三烯等也通過促進(jìn)氣道平滑肌增生、血管內(nèi)皮細(xì)胞，成纖維細(xì)胞等增殖參與氣道重建的發(fā)生和發(fā)展。因此有理由相信EOS在氣道重建中起重要作用。

　　在地龍藥理作用的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)地龍等平喘藥能降低致敏性哮喘豚鼠支氣管洗液（BALF）中細(xì)胞總數(shù)，白蛋白含量及白三烯水平，尤其是能抑制EOS增多，并阻止該細(xì)胞激活［16］，但地龍的抗EOS性炎癥的具體效果和信號傳導(dǎo)通路等還有待更進(jìn)一步證實(shí)。

　　4  地龍的解痙作用與哮喘發(fā)作時的機(jī)械應(yīng)力
   
　　氣道暴露于各種刺激之下，最重要的是支氣管收縮導(dǎo)致的急性壓力。在支氣管收縮時氣道花瓣樣折疊造成復(fù)合應(yīng)力區(qū)域，氣道內(nèi)壁承受最大的壓縮力。許多體外研究證實(shí)氣道上皮細(xì)胞，連同肺纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞對機(jī)械刺激都有反應(yīng)。氣道上皮細(xì)胞暴露于收縮氣道的高度壓縮力下，增加了氣道重建相關(guān)基因的表達(dá)。以及增加纖維母細(xì)胞合成膠原。研究表明在沒有炎性反應(yīng)存在的情況下，機(jī)械應(yīng)力能使上皮細(xì)胞產(chǎn)生一種前纖維環(huán)境，證明機(jī)械應(yīng)力參與了氣道重建過程［17］。因此，可以推測，減少哮喘氣道收縮的治療有利于減少機(jī)械應(yīng)力，從而抑制氣道重建的發(fā)展。而地龍能緩解急性哮喘發(fā)作時的支氣管痙攣已得到臨床證實(shí)。動物試驗(yàn)表明，廣地龍90％醇提浸膏能明顯增加肺灌流量，顯示有顯著的舒張支氣管作用，地龍中含有的次黃嘌呤、琥珀酸能舒張支氣管，并對抗組胺和匹羅卡品、毛果蕓香堿引起的支氣管收縮，使其流出量增加2～3倍以上［11］。從地龍?zhí)岢龅亩喾N氨基酸，經(jīng)豚鼠組織胺噴霧試驗(yàn)證明也有平喘解痙作用［18］。提示地龍可能通過改善哮喘氣道機(jī)械應(yīng)力而部分抑制氣道重建。

　　5  地龍的活血化瘀效能與血氧濃度
　
　　已經(jīng)證實(shí)血氧不足可以導(dǎo)致肺血管收縮和血管重建，Cogo1等實(shí)驗(yàn)評價大鼠體內(nèi)血氧對氣道平滑肌細(xì)胞的影響和對有絲分裂原的反應(yīng)。結(jié)果顯示缺氧誘導(dǎo)氣道平滑肌增生，此過程至少部分依賴PKC激活。提示缺氧能有助與慢性嚴(yán)重性呼吸系疾病患者的氣道重建［19］。由此推測，作為活血化瘀藥物的地龍對于改善哮喘微循環(huán)障礙，提高血氧濃度有一定作用、抑制病理結(jié)構(gòu)改變有一定可能的作用

　　6  結(jié)語
  
　　近十幾年來，國內(nèi)外對地龍進(jìn)行了化學(xué)、藥理方面的大量研究，發(fā)現(xiàn)地龍含有多種藥理活性成分，具有多方面的藥理作用，涉及人體各個系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等等。

　　臨床證明，地龍是一味行之有效的平喘良藥，但尚無氣道重建的作用的觀察評價，通過以上研究成果的綜述，我們可以看到地龍藥理作用在很多方面與氣道重建的調(diào)節(jié)機(jī)制有相關(guān)性，由此推測，在很大程度上地龍對于氣道重建有可能有抑制或者逆轉(zhuǎn)作用，有較大的臨床利用價值。但這只是思路上的推測，關(guān)于地龍對于氣道重建的具體影響、作用機(jī)制以及毒副作用等還需要大量的試驗(yàn)研究證實(shí)。